당뇨병성 신증(DKD)은 2형 당뇨병의 진행에 따라 발병하는 대표적인 합병증의 하나이며, 만성적인 고혈당에 의해 신장의 혈관이나 조직이 장해되는 것으로, 서서히 신기능이 저하해 가는 질환입니다. 진행하면 만성 신장병(CKD)이나 투석 치료가 필요한 경우도 있어, 현재도 세계적인 의료 과제가 되고 있습니다.
최근, 종래의 혈당 관리나 강압 요법만으로는 충분히 진행을 억제할 수 없는 증례에 대해서, 재생 의료 분야로부터 새로운 치료 어프로치가 주목받고 있습니다. 그 중에서도 간엽계 줄기세포(MSC: Mesenchymal Stromal Cells)를 이용한 세포요법은 항염증작용이나 면역조절작용, 조직수복작용을 가질 가능성이 있기 때문에 당뇨병성 신증에 대한 응용연구가 진행되고 있다.
본 기사에서는 2023년 Journal of the American Society of Nephrology에 게재된 NEPHSTROM 시험에 대한 내용과 임상적 의의를 설명합니다.
목차
당뇨병성 신증이란
당뇨병성 신증은 당뇨병에 의해 신장의 사구체나 혈관에 만성적인 데미지가 가해지는 것으로 발병하는 질환입니다. 초기에는 자각 증상이 부족하지만, 진행하면 단백질뇨나 신장 기능 저하가 나타나 결국에는 투석 치료가 필요할 수도 있습니다.
특히 2형 당뇨병 환자에서는, 장기간에 걸친 고혈당이나 만성 염증, 산화 스트레스 등이 복잡하게 관여해, 신조직의 섬유화나 기능장애가 진행해 가는 것으로 생각되고 있습니다.
왜 신장 기능이 저하되는지
당뇨병성 신증에서는, 만성적인 염증 반응이나 면역 이상이 신장 내에서 지속됨으로써, 정상적인 조직 구조가 서서히 파괴되어 갑니다. 또한 혈관 장애로 신장으로의 혈류가 저하되고 사구체의 기능 저하가 진행됩니다.
현재의 표준치료에서는 혈당치나 혈압의 관리에 의해 진행억제를 목표로 하고 있습니다만, 일부 환자에서는 신장 기능 저하를 충분히 막기 어려운 경우도 존재하고 있습니다. 따라서 염증과 조직 복구 자체에 작용하는 새로운 치료 전략이 요구되고 있습니다.
MSC 요법이란 무엇인가?
MSC(간엽계 줄기세포)는 골수와 지방조직, 제대 등에서 채취되는 줄기세포이며, 면역조절작용이나 항염증작용을 가지는 것으로 알려져 있습니다.
최근에는 MSC가 분비하는 사이토카인과 성장인자에 의해 염증환경의 개선이나 조직수리를 촉진할 가능성이 주목받고 있으며, 자가면역질환이나 신경질환, 순환기질환 등 폭넓은 분야에서 연구가 진행되고 있다.
당뇨병성 신증에서도, MSC의 전신 투여에 의해 신장내의 만성 염증이나 면역 이상에 접근할 수 있을 가능성이 기대되고 있습니다.
NEPHSTROM 시험 개요
NEPHSTROM 시험은 진행성 당뇨병성 신증을 가진 2형 당뇨병 환자를 대상으로 실시한 무작위화 이중 맹검 위약 대조 1b/2a상 시험입니다.
본 연구에서는 항-CD362 항체에 의해 선택된 타가 골수 유래 MSC "ORBCEL-M"을 사용하였다. 참가자 16명은 3:1의 비율로 무작위화되었고, 12명은 ORBCEL-M 투여군, 4명은 위약군에 할당되었다.
투여된 세포의 수는 80×10 6 세포이며, 정맥내 투여 후 18개월 동안 추적 평가를 받았다.
| 품목 | 내용 |
|---|---|
| 시험명 | NEPHSTROM |
| 대상 | 2형 당뇨병 + 진행성 당뇨병성 신증 환자 16명 |
| 세포종 | 그 외 집골수 유래 MSC(ORBCEL-M) |
| 투여방법 | 정맥내 투여 |
| 추적 기간 | 18개월 |
| 시험 디자인 | 무작위화된 이중 맹검 위약 대조 시험 |
어떤 결과를 얻었는지
본 연구에서는 ORBCEL-M 투여군에서 eGFR(추산 사구체 여과량)의 연간 저하율이 위약군보다 유의하게 낮았다고 보고하였다.
한편, mGFR(실측사구체 여과량)에 대해서는 군간 차이는 인정되지 않고, 저자들은 추정식과 실측치의 차이나, 약역학적 시간차 등의 가능성에 대해서 언급하고 있습니다.
또한, 면역학적 분석에서는 MSC 투여군에서 다음과 같은 변화가 관찰되었다.
- 제어 T 세포 유지
- NK-T 세포의 감소
- 염증성 단핵구 서브세트의 안정화
이러한 결과는 MSC 요법이 단순한 대증 요법이 아니라 만성 염증 환경 자체에 작용할 가능성을 시사한다.
안전성에 대하여
본 연구에서는 ORBCEL-M 투여로 인한 내약성이 양호했으며 심각한 안전성 신호는 확인되지 않았다.
위약군에서는 1명에게 일시적인 infusion reaction(기관지 경련)이 발생했지만, MSC 투여군에서는 중대한 부작용은 보고되지 않았다.
또한 ORBCEL-M 투여군에서 추적기간 중에 2명의 사망예가 보고되었지만, 모두 시험개입과의 인과관계는 인정되지 않았다고 합니다.
현재, MSC 요법 전반적으로 비교적 양호한 안전성 프로파일이 제안되었지만, 장기적인 안전성 평가에 대해서는 향후 추가 검증이 필요할 것으로 생각된다.
미래의 도전과 전망
NEPHSTROM 시험은 비교적 소규모의 초기 시험이며, 이번 결과만으로 당뇨병성 신증에 대한 효능을 확정할 수 없다.
특히, mGFR과 eGFR의 결과에 괴리가 나타나는 점에 대해서는 보다 크고 장기적인 임상시험에 의한 검증이 필요하다.
한편, 본 연구는 MSC 요법이 당뇨병성 신증에 대한 새로운 치료 옵션이 될 가능성을 보여주는 중요한 초기 데이터로 주목받고 있다.
향후는 투여 세포수, 투여 타이밍, 환자 선택 기준, 장기 안전성 평가 등을 포함한 연구가 진행됨으로써 재생 의료의 실용화를 향한 추가 지견의 축적이 기대되고 있습니다.
요약
NEPHSTROM 시험은 타가 골수 유래 MSC "ORBCEL-M"의 정맥내 투여가 진행성 당뇨병성 신증 환자에서 양호한 안전성을 나타내고 eGFR 저하 속도를 억제할 가능성을 시사하였다.
당뇨병성 신증은 현재도 유효한 근본 치료가 한정되어 있는 질환이며, MSC 요법은 만성 염증이나 면역 이상에 접근하는 새로운 재생 의료 전략으로 기대되고 있습니다.
한편, 현시점에서는 아직 연구 단계이며, 향후의 대규모 임상 시험이나 장기적인 안전성 평가가 필요합니다. 재생 의료 분야에서의 향후 연구 진전이 주목 받고 있습니다.
논문 정보
논문 제목:
Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM)
저자:
WireMB, TomsJA, FletcherAG et al. (NEPHSTROM Consortium)
게재지:
Journal of the American Society of Nephrology (2023년 1월 1일)
DOI：
10.1681/ASN.2023
