질환별 치료 안내
임상 시험 데이터
임상시험에서 MSC가 적용되는 적응증: 등록된 임상시험 352건의 데이터
Indications Being Addressed using MSCs in Clinical Trials. Data for 352 registered clinical trials.
Citation // Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges. Trounson, Alan et al. Cell Stem Cell , Volume 17 , Issue 1 , 11 – 22
질환별·노화 관련 질환
다능성 줄기세포는 뛰어난 자가 재생능을 가지고 있으며, 여러 다양한 세포로 분화할 수 있습니다. 최근에는 노화 과정이 줄기세포에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 근거가 점차 늘어나고 있습니다. 줄기세포가 노화되면 재생 능력이 저하되고, 다양한 세포 유형으로 분화하는 능력에도 변화가 생깁니다.
따라서 노화로 인한 줄기세포 기능 저하가 다양한 노화 관련 질환의 병태생리에 중요한 역할을 할 가능성이 시사되고 있습니다. 노화 관련 질환의 병태생리를 이해하는 것뿐만 아니라, 향후 노화 관련 질환을 치료하기 위한 효과적인 줄기세포 기반 치료법을 개발하는 데 있어서도 줄기세포 기능의 노화 과정에서의 역할을 이해하는 것은 중요합니다.
이 리뷰 논문은 다양한 노화 관련 질환과 관련된 줄기세포 기능 부전의 기초에 초점을 맞추고 있습니다. 이어서 노화 관련 줄기세포 기능 부전의 원인이 될 수 있는 메커니즘에 관한 몇 가지 개념을 설명합니다. 또한 현재 개발 중인 노화 관련 줄기세포 결손에 대한 잠재적 치료법에 대해서도 간략히 논의합니다.
Citation// World J Exp Med. 2017 Feb 20; 7(1): 1–10.Effect of aging on stem cells. Abu Shufian Ishtiaq Ahmed,et al
질환별・간/당뇨
재생의료는 손상된 장기의 회복을 위해 줄기세포/전구세포 치료를 활용하는 임상 프로그램으로 이행하고 있습니다. 본 문서에서는 내배엽계 줄기세포 집단을 공유하는 장기인 간과 췌장, 그리고 담도계에 위치한 담도계 줄기세포(hBTSC)에 대해 간략히 설명합니다.
이들은 헤링관 내 간 줄기세포/전구세포의 전구체이자, 췌관선 전구세포의 전구체입니다. 또한 담관벽 내의 방사축을 따라 성숙 계통을 형성하고, 십이지장에서 시작하여 간 또는 췌장 내의 성숙세포로 이어지는 근위-원위축을 형성합니다. 다양한 간질환 환자의 간동맥에 이식된 줄기세포(태아 간 유래 간 줄기세포/전구세포)의 영향을 평가하는 임상시험은 여러 해에 걸쳐 진행되어 왔습니다.
면역억제는 필요하지 않았습니다. 동일한 기준을 충족한 대조군 피험자는 모두 1년 이내에 사망하거나 간 기능이 악화되었습니다. 반면 1억~1억 5천만 개의 간 줄기세포/전구세포를 이식받은 피험자들은 간 기능 및 수년에 걸친 생존 기간의 개선을 보였습니다. 다만 이식의 안전성과 유효성에 대한 평가는 아직 발전 단계에 있습니다.
hBTSC를 이용한 당뇨병 줄기세포 치료는 아직 연구 단계에 있으나, 현재 진행 중인 전임상시험 이후 시행될 가능성이 높습니다. 또한 중간엽 줄기세포(MSC) 및 조혈줄기세포(HSC)는 만성 간질환 또는 당뇨병 환자에게 사용되고 있습니다. MSC는 영양인자 및 면역조절인자의 파라크린 분비를 통해 효과를 나타내며, 성숙 실질세포 또는 췌도세포로의 계통 분화는 제한적이고 효율이 낮은 것으로 알려져 있습니다. HSC의 효과는 주로 면역 기전의 조절에 의한 것으로 여겨집니다.
Stem Cells. 2013 Oct;31(10):2047-60. doi: 10.1002/stem.1457. Concise review: clinical programs of stem cell therapies for liver and pancreas.Lanzoni G1, Oikawa T
당뇨병
QinanWu, Bing Chen, and Ziwen Liang,
Mesenchymal Stem Cells as a Prospective Therapy for the Diabetic Foot
Stem Cells International Volume 2016, Article ID 4612167, 18 pages https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2016/4612167
MSC 이식이 당뇨병성 말초동맥질환(PAD) 개선에 미치는 효과와 원리
두 가지 경로를 통한 줄기세포 이식에 의해 회복 효과가 매개되는 기전은 다음과 같습니다. 하나는 혈관신생인자 및 사이토카인의 분비이며, 다른 하나는 세포가 조직 구성 성분으로 이식되고 분화하는 것입니다. 줄기세포는 혈관신생인자 및 사이토카인의 국소 분비와 발현을 특이적으로 개선할 수 있으며, 이는 미세순환계의 재구축과 혈류 및 췌장 β세포 기능의 개선에 기여하여 당뇨병성 PAD의 개선으로 이어집니다. 또한 줄기세포는 내피세포로 분화하여 내피세포 기능 부전의 회복에도 기여할 수 있습니다. 이러한 효과는 miRNA 및 MEX와 관련이 있을 가능성이 있습니다.
MSC 이식이 당뇨병성 상처 회복에 미치는 효과와 원리
MSC 이식은 세 가지 경로를 통해 당뇨병성 상처 회복에 기여할 수 있습니다. 첫째는 혈관신생인자 및 사이토카인의 분비, 둘째는 면역계 조절, 셋째는 MSC가 조직 구성 세포로 자리 잡고 분화하는 작용입니다. MSC는 당뇨병성 PAD 및 당뇨병 개선에 관여하는 혈관신생인자와 사이토카인의 국소 분비 및 발현을 개선할 수 있습니다. 또한 T세포, 자연살해(NK)세포, 대식세포 및 수지상세포의 활성을 조절하여 감염과 염증 반응을 억제하는 데 기여할 수 있습니다. 나아가 MSC는 표적 조직으로 분화하여 손상된 조직의 회복을 도울 수 있습니다. 이러한 효과는 miRNA 및 MEX와 관련이 있을 가능성이 있습니다.
MSC 이식이 당뇨병성 신경병증 개선에 미치는 효과와 원리
줄기세포 이식은 두 가지 경로를 통해 당뇨병성 신경병증의 회복에 기여할 수 있습니다. 하나는 혈관신생인자, 사이토카인 및 신경영양인자의 분비이며, 다른 하나는 줄기세포가 조직 구성 세포로 자리 잡고 분화하는 작용입니다. 줄기세포는 혈관신생인자와 사이토카인의 국소 분비 및 발현을 개선할 수 있으며, 이는 당뇨병성 PAD와 당뇨병 자체의 개선에 기여하여 당뇨병성 신경병증의 호전으로 이어질 수 있습니다. 또한 신경영양인자는 신경섬유의 기능 장애와 신경전도 기능을 개선하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 나아가 줄기세포는 표적 조직으로 분화하여 손상된 조직의 회복에 기여할 수 있습니다.
신부전
Alfonso Eirin and Lilach O Lerman* Mesenchymal stem cell treatment for chronic renal failure,
Stem Cell Research & Therapy 2014, 5:83 http://stemcellres.com/content/5/4/83
중간엽 줄기세포 치료를 받은 동물에서는 협착으로 인한 신장 미세혈관 소실 및 섬유화가 감소했습니다.
위: 경피적 경관 신혈관성형술(PTRA)을 받은 죽상경화성 신동맥 협착증 돼지에서 개선된 미세혈관 구조를 보여주는 신장 구역의 대표적인 마이크로 컴퓨터 단층촬영 3차원 이미지입니다. 해당 돼지에는 4주 전에 지방조직 유래 중간엽 줄기세포(MSC)를 신장 내로 주입하였습니다.
아래: ARAS + PTRA + MSC 치료를 받은 돼지에서 섬유화 감소를 보여주는 대표적인 신장 트리크롬 염색 이미지(×40, 파란색)
MSC의 임상 적용 사례: 당뇨병
줄기세포 이식은 당뇨병(DM) 환자에게 안전하고 효과적인 치료법이 될 수 있습니다. 이 일련의 연구에서는 제1형 당뇨병(T1DM)에 대해 CD34+ 조혈줄기세포(HSC) 치료가 가장 좋은 치료 결과를 보였으며, 제1형 당뇨병(T1DM)에 대해 인간 제대혈(HUCB) 치료는 가장 낮은 치료 효과를 보였습니다. 당뇨병성 케톤산증은 치료 효과를 저해할 수 있습니다.
T1DM 환자에서 줄기세포 치료 후 베이스라인, 3개월째, 6개월째 및 12개월째의 C-펩타이드 및 HbA1c 수치 변화를 보여주는 선 그래프입니다. 모든 데이터는 평균±SEM으로 표시하였습니다. **** P < 0.0001
The outcome for stem cell therapy for T2DM
Stem cell therapy for type 2 DM.
A-D) 서로 다른 유형의 줄기세포 투여 후 베이스라인 및 12개월 후의 C-펩타이드와 HbA1c 수치 변화를 보여주는 막대그래프입니다. UC-MSC와 PD-MSC는 정맥주사로 투여하였으며(각각 n = 22 및 n = 10), UCB와 BM-MNC는 췌장 내로 주입하였습니다(n = 3 및 n = 107).
E-F) T2D 환자에서 줄기세포 치료 후 베이스라인, 3개월째, 6개월째 및 12개월째의 C-펩타이드와 HbA1c 수치 변화를 보여주는 선 그래프입니다.
Citation// PLoS One. 2016 Apr 13;11(4):e0151938. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. El-Badawy A, El-Badri N.
질환별·모낭
Nat Commun. 2012 Apr 17;3:784. doi: 10.1038/ncomms1784.
Fully functional hair follicle regeneration through the rearrangement of stem cells and their niches.
Toyoshima KE1, Asakawa K, Ishibashi N, Toki H, Ogawa M, Hasegawa T, Irié T, Tachikawa T, Sato A, Takeda A, Tsuji T.
개요
장기 대체 재생의료는 예측 가능한 미래에 질병, 손상 또는 노화로 인해 손상된 장기를 대체할 수 있게 할 것으로 기대되고 있습니다. 본 연구에서는 생체공학적으로 제작한 모낭 원기를 피부 내에 이식함으로써 완전히 기능하는 장기 재생을 입증하였습니다. 이 모낭 원기는 각각 배아 피부 유래 세포와 성체 줄기세포 영역 유래 세포를 이용해 재구성되었습니다. 생체공학적으로 생성된 모낭은 올바른 구조를 형성하고, 표피, 입모근 및 신경섬유와 같은 주변 숙주 조직과 적절한 연결을 형성하였습니다. 또한 생체공학적으로 생성된 모낭은 모낭 줄기세포와 그 니치의 재구성을 통해 회복된 모발 주기와 모간 형성도 보였습니다. 따라서 본 연구는 성체 조직 유래 모낭 줄기세포가 생체공학적 장기 대체 치료에 활용될 수 있는 가능성을 보여줍니다.
（a）생체공학적으로 처리된 모낭 배아의 제작 및 이식에 사용된 방법의 개략도.
（b）나일론 실(화살표 표시)을 사용하여 기관 원기법으로 재구성한 마우스 배아의 등쪽 피부, 조직, 해리된 단일세포 및 생체공학적 모낭 원기의 위상차 이미지. 축척, 200μm.
（c）성체 마우스에서 분리한 촉모의 조직학적 분석. 육안 이미지와 H&E 염색된 촉모가 왼쪽 두 패널에 표시되어 있습니다. 육안 형태 관찰 이미지(왼쪽)와 H&E 염색 이미지(오른쪽)의 빨간색 점선은 벌지 영역과 SB 영역의 경계를 나타냅니다. 왼쪽 패널의 박스 영역은 벌지를 보여주기 위해 H&E 염색으로 표시하였으며, SB 영역은 오른쪽 패널의 고배율 이미지에 표시되어 있습니다. 벌지 영역은 항-CD49f 항체(빨간색, 왼쪽), 항-CD34 항체(빨간색, 가운데) 및 Hoechst 33258 색소(파란색)로 면역염색하였습니다. 고배율 H&E 이미지의 검은색 점선은 모낭 상피의 경계를 나타냅니다. IF, 누두부; RW, 환상융기; HF, 모낭. 축척, 100μm. （d）촉모의 모구 영역 및 DP 세포 초기 배양에 대한 조직학적 분석과 ALP 분석. 모구(왼쪽 두 패널)와 배양한 DP 세포(오른쪽 두 패널)를 ALP 효소염색으로 분석하였습니다. 빨간색 점선은 Auber선을 나타냅니다. 축척, 100μm.
(e) 상피-간엽 조직 연결 플라스틱 장치(가이드 있음)에 의해 유도된, 생체공학적으로 처리된 모발의 발모 및 성장 과정 중 세로 단면 이미지. 이에 대한 대조군은 가이드 없이 피부 내 이식한 지 14일 후, 생체공학적으로 생성된 모낭과 함께 낭종 형성이 관찰된 모습으로 표시되어 있습니다. 이식 후 0일, 3일 및 14일째의 생체공학적으로 생성된 모낭에 대한 H&E 염색 이미지(위)와 형광현미경 이미지(아래). 축척, 100μm
(f) 이식 직후인 0일째(왼쪽), 3일째(가운데)의 창상 치유, 14일째와 37일째(오른쪽)의 모간 출현 및 성장을 포함하여, 생체공학적으로 생성된 흉부(위) 및 비장(아래) 조직의 발달과 성장 과정에서 자라난 모발을 육안 형태학적으로 관찰한 이미지입니다. 축척, 1.0mm.
（a）생체공학적으로 생성된 모낭(위) 및 촉모 모낭(가운데)의 조직학적 및 면역조직화학적 분석. 저배율 H&E 패널의 박스 영역은 오른쪽 패널에서 더 높은 배율로 표시되어 있습니다. 화살표는 피지선을 나타냅니다. 축척, 100μm. 생체공학적으로 처리된 모낭의 모구는 항-버시칸 항체(왼쪽 아래) 및 α-SMA 항체(화살표 표시, 오른쪽 아래)로 면역염색하였으며, ALP에 대해서도 효소염색을 시행하였습니다(아래 가운데). 축척, 50μm.
（b）생체공학적으로 처리된 모낭 원기 이식을 통해 생성된 생체공학적 인간 모발은, 벌지 유래 상피세포와 인간 두피 모낭의 온전한 DP를 이용해 재구성되었습니다. 이식 후 21일째에 생체공학적으로 생성된 인간 모발을 촬영하고(현미경 관찰), H&E 염색을 통해 분석하였습니다. 핵의 형태학적 특징(오른쪽 패널)에 따라 생체공학적으로 처리된 모낭의 종 동정을 분석하였습니다. 삽입 그림의 표시된 영역은 고배율로 제시되어 있습니다. 축척: 현미경 이미지 500μm, H&E 100μm, 핵염색 20μm.
（c）생체공학적으로 처리된 모낭 원기의 고밀도 피부 내 이식. 마우스의 목 부위 피부에 총 28개의 독립적인 생체공학적 모낭 원기를 이식하였으며, 이식 후 21일째에 고밀도의 모발 성장이 관찰되었습니다. 축척, 5mm.
생체공학적으로 생성된 모발 및 촉모는 숙주 세포 또는 공여 세포에서 유래한 신경섬유, 입모근 및 횡문근 등 다른 조직과 연결되었습니다. 생체공학적으로 제작된 모발은 자연 모낭과 마찬가지로 NPNT를 발현하는 벌지 영역이 재생된 결과, 평활근과 결합하였습니다. 그러나 생체공학적 모발의 벌지 영역에서는 NPNT 발현과 평활근 결합이 모두 검출되지 않았습니다.
인용 / Fully functional hair follicle regeneration through the rearrangement of stem cells and their niches. Tsuji. Nature Communications 3, Article number: 784 (2012)
doi:10.1038/ncomms1784
기타 질환·파킨슨병
파킨슨병(PD) 연구 및 치료에서 현재 활용 가능한 줄기세포의 유도, 분화 및 적용을 보여주는 개략도입니다.
위의 줄기세포는 ESC, NSC, MSC 및 iPSC의 네 가지 범주로 나눌 수 있으며, 분화능은 점차 감소하는 특징을 보입니다.
（1）주로 배반포 내부세포괴에서 유래하는 ESC는 일반적인 조건에서 내배엽, 중배엽 및 외배엽으로 동시에 분화할 수 있습니다. 경우에 따라 ESC는 NSC 및 MSC로 분화하도록 유도할 수도 있습니다.
（2）특정 뇌 미세환경에서 직접 분리하거나 섬유아세포로부터 재프로그래밍한 NSC는 뉴런 및 거의 모든 신경교세포로 신경계 계통 분화를 할 수 있습니다.
（3）MSC는 주로 중간엽 조직에서 유래하며, 중배엽 기원의 거의 모든 세포로 분화할 수 있습니다. 특히 MSC는 특정 유도 프로토콜 조합하에서 도파민성 뉴런(DA 뉴런)으로 분화하도록 유도될 수도 있습니다.
（4）OSKM(Oct3/4, Sox2, Klf4 및 c-Myc)을 도입함으로써 성인 인간 체세포(섬유아세포 등)로부터 재프로그래밍할 수 있는 iPSC는 다계통 분화능을 가진 유망한 줄기세포 공급원입니다. GMP 기준에 따라 위의 줄기세포 및 최종 분화세포는 질환 모델, 약물 스크리닝 및 CRT 시행에 적용하기 위해 추가로 선별, 정제 및 증식시킬 수 있습니다. 예를 들어 ESC, MSC, NSC 및 DA 뉴런은 아래와 같은 연구와 치료에 활용됩니다.
（i）파킨슨병 (PD) 모델 준비 （ii）잠재적 약물 스크리닝 （iii）파킨슨병 (PD) 의 세포 대체 (CRT) 치료
Front. Aging Neurosci., 31 May 2016. A Compendium of Preparation and Application of Stem Cells in Parkinson’s Disease: Current Status and Future Prospects. Yan Shen, Jinsha Huang
